Funkcja genu i białka
EPHB4 koduje receptor z rodziny Eph. Receptory Eph tworzą największą grupę receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej. Ich ligandami są efryny, białka osadzone w błonie sąsiednich komórek. Efryny typu B przechodzą przez błonę komórkową na wylot, w odróżnieniu od efryn typu A, które są do niej tylko przyczepione.
EPHB4 wiąże efrynę-B2. NCBI Gene opisuje to połączenie jako niezbędne dla rozwoju naczyń krwionośnych. Według GeneReviews EPHB4 występuje w komórkach śródbłonka żył już w okresie rozwoju naczyń. Razem z efryną-B2 i sygnałem Notch decyduje, czy naczynie rozwinie się w tętnicę, czy w żyłę. Brak białka może zaburzać uporządkowany rozwój naczyń.
Rola w szlaku RAS/MAPK
Połączenie efryny-B2 z EPHB4 wycisza w komórce szlak RAS-MAPK-ERK1/2 i szlak PI3K-AKT-mTORC1. EPHB4 działa więc z zewnątrz kaskady jako jeden z sygnałów, które ją hamują. Gdy EPHB4 działa słabiej, szlak w komórkach naczyń jest mniej kontrolowany.
Rodzaje opisanych zmian
Dziedziczne zmiany w EPHB4 powodują drugą postać zespołu malformacji naczyń włosowatych i tętniczo-żylnych (CM-AVM), opisywaną w GeneReviews jako EPHB4-CM-AVM. Obraz jest podobny jak przy zmianach w RASA1: liczne plamy naczyniowe na skórze, a u części osób malformacje lub przetoki tętniczo-żylne.
Opisane zmiany to zmiany nonsensowne (przedwcześnie kończące białko), zmiany z przesunięciem ramki odczytu i zmiany w miejscach składania. Według GeneReviews prawdopodobnym mechanizmem jest utrata funkcji.
W jednym badaniu objawy miało 102 ze 110 osób ze zmianą w EPHB4, czyli penetracja wynosiła 93%. Około 80% osób z rozpoznaniem ma chorego rodzica. U pozostałych zmiana mogła powstać de novo.
GeneReviews zaznacza, że dotychczasowe badania nie pozwalają ustalić zależności między rodzajem zmiany a objawami. Nie każda osoba ze zmianą ma malformacje tętniczo-żylne.