Czasem wystarczy jedna litera w DNA.
Przykład z genu PTPN11: wariant c.1510A>G zamienia w białku SHP2 metioninę na walinę w pozycji 504 (p.Met504Val). Taką zmianę opisano u osób z zespołem Noonan.
Katalog genów i wariantów
Genetyka i mutacje
Rasopatie powodują zmiany w genach białek szlaku RAS/MAPK. Tu znajdziesz, które geny są z nimi związane, co robią kodowane białka i jak czytać opis wariantu w wyniku badania.
ATGmetionina (Met)
GTGwalina (Val)
Geny
| Gen | Białko | Lokalizacja | Rasopatie |
|---|---|---|---|
| BRAF | BRAF (kinaza serynowo-treoninowa B-Raf) | 7q34 | NS, CFC, NSML |
| CBL | CBL (ligaza ubikwitynowa E3 z palcem RING, białko adaptorowe) | 11q23.3 | CBL |
| EPHB4 | EPHB4 (receptor efryn typu B4, kinaza tyrozynowa) | 7q22.1 | CM-AVM |
| HRAS | HRAS (mała GTP-aza z rodziny RAS, p21) | 11p15.5 | CS |
| KRAS | KRAS (mała GTP-aza z rodziny RAS) | 12p12.1 | NS, CFC |
| LZTR1 | LZTR1 (białko adaptorowe ligazy ubikwitynowej CUL3, rodzina BTB-kelch) | 22q11.21 | NS |
| MAP2K1 | MEK1 (kinaza kinazy MAP 1, kinaza o podwójnej swoistości) | 15q22.31 | NS, CFC, NSML |
| MAP2K2 | MEK2 (kinaza kinazy MAP 2) | 19p13.3 | CFC |
| MRAS | MRAS (białko M-Ras, mała GTP-aza z rodziny RAS) | 3q22.3 | NS |
| NF1 | neurofibromina (białko aktywujące GTP-azę RAS) | 17q11.2 | NF1 |
| NRAS | NRAS (mała GTP-aza z rodziny RAS) | 1p13.2 | NS |
| PPP1CB | PP1Cβ (podjednostka katalityczna beta fosfatazy białkowej 1) | 2p23.2 | NSLH |
| PTPN11 | SHP2 (niereceptorowa fosfataza tyrozynowa typu 11) | 12q24.13 | NS, NSML |
| RAF1 | CRAF (kinaza serynowo-treoninowa RAF-1) | 3p25.2 | NS, NSML |
| RASA1 | RASA1 (białko aktywujące GTP-azę RAS, rodzina GAP1) | 5q14.3 | CM-AVM |
| RASA2 | białko aktywujące GTP-azę RAS 2 (Ras GTPase-activating protein 2, rodzina GAP1) | 3q23 | NS |
| RIT1 | RIT1 (białko GTP-azowe z rodziny RAS, bez motywu CAAX) | 1q22 | NS |
| RRAS2 | R-Ras2 (TC21, mała GTP-aza z podrodziny R-Ras) | 11p15.2 | NS |
| SHOC2 | SHOC2 (białko rusztowania z powtórzeniami bogatymi w leucynę) | 10q25.2 | NSLH |
| SOS1 | SOS1 (czynnik wymiany nukleotydów guaninowych dla RAS) | 2p22.1 | NS |
| SOS2 | SOS2 (czynnik wymiany nukleotydów guaninowych dla RAS) | 14q21.3 | NS |
| SPRED1 | Spred1 (białko z rodziny Sprouty z domeną EVH1) | 15q14 | LS |
Jeden gen może być związany z kilkoma zespołami. Lista nie jest zamknięta.
Gdzie to jest w genomie?
Przykład: gen PTPN11, najczęstsza przyczyna zespołu Noonan, leży na chromosomie 12 w regionie 12q24.13. Ma 16 eksonów. Większość opisanych wariantów leży w eksonach 3, 8 i 13.
Jak czytać opis wariantu
W wyniku badania wariant ma zwykle trzy części: nazwę genu z numerem transkryptu referencyjnego, zmianę w DNA i zmianę w białku. Na przykład PTPN11 (NM_002834.5): c.1510A>G, p.Met504Val oznacza, że w pozycji 1510 sekwencji kodującej adenina (A) została zastąpiona guaniną (G). W białku SHP2 w pozycji 504 zamiast metioniny (Met) jest walina (Val).
Laboratorium ocenia wariant według kryteriów ACMG/AMP i nadaje mu jedną z pięciu klas. Dla genów RASopatii istnieją doprecyzowane reguły panelu ekspertów ClinGen. Klasyfikacja może się zmienić, gdy pojawią się nowe dane.
- PatogennyZmiana powoduje chorobę. Potwierdza rozpoznanie, gdy pasuje do objawów i do sposobu dziedziczenia danej choroby. W chorobie recesywnej jedna zmieniona kopia genu zwykle oznacza nosicielstwo.
- Prawdopodobnie patogennyDowody wskazują na związek z chorobą z bardzo dużym prawdopodobieństwem. W praktyce klinicznej traktowany jak patogenny.
- VUS, wariant o niepewnym znaczeniuZa mało danych, żeby powiedzieć, czy zmiana szkodzi. Nie potwierdza diagnozy. Klasyfikacja może się zmienić, gdy przybędzie danych.
- Prawdopodobnie łagodnyDowody wskazują, że zmiana nie powoduje choroby.
- ŁagodnyZmiana występuje u zdrowych osób i nie powoduje choroby.
Opisane warianty
BRAF p.Gln257ArgNM_004333.6: c.770A>GHRAS p.Gly12SerNM_005343.4: c.34G>AKRAS p.Val14IleNM_004985.5: c.40G>AMAP2K1 p.Tyr130CysNM_002755.4: c.389A>GPTPN11 p.Asn308AspNM_002834.5: c.922A>GPTPN11 p.Leu261ArgNM_002834.5: c.782T>GPTPN11 p.Met504ValNM_002834.5: c.1510A>GRAF1 p.Ser257LeuNM_002880.4: c.770C>TSHOC2 p.Ser2GlyNM_007373.4: c.4A>GSOS1 p.Arg552GlyNM_005633.4: c.1654A>G
Bazy wiedzy dla specjalistów
ClinVar ↗Publiczna baza wariantów i ich klasyfikacji, w tym ocen panelu ekspertów ClinGen RASopathy.GeneReviews ↗Przeglądy kliniczne pisane przez ekspertów: objawy, diagnostyka, postępowanie.OMIM ↗Katalog genów i chorób genetycznych człowieka.ClinGen ↗Oceny związku genu z chorobą i reguły klasyfikacji wariantów dla RASopatii.Orphanet ↗Europejski portal chorób rzadkich, także po polsku.PubMed ↗Baza publikacji naukowych z medycyny i biologii.