To wariant o niepewnym znaczeniu klinicznym (VUS). Nie jest potwierdzoną przyczyną choroby.
Co zmienia się w DNA i w białku
W genie PTPN11 (transkrypt NM_002834.5), w pozycji 782 sekwencji kodującej, tymina zmienia się w guaninę. W białku SHP2 w pozycji 261 leucyna zostaje zastąpiona argininą. To zmiana sensu.
Ten przykład pokazuje, jak wygląda wariant o niepewnym znaczeniu (VUS). Taki wynik nie potwierdza i nie wyklucza rasopatii.
Klasyfikacja w ClinVar
Wariant ma numer VCV000280939. Zespół ekspertów ClinGen ds. rasopatii ocenił go 16 marca 2020 roku jako wariant o niepewnym znaczeniu (uncertain significance). To ocena z trzema gwiazdkami i to ona decyduje o klasyfikacji w ClinVar.
Dwa laboratoria komercyjne zgłosiły ten sam wariant jako prawdopodobnie patogenny. ClinVar pokazuje te zgłoszenia, ale nie wlicza ich do klasyfikacji, bo pierwszeństwo ma ocena ekspertów.
Eksperci uwzględnili trzy argumenty za szkodliwością:
- wariantu nie ma w bazie gnomAD,
- leży w obszarze PTPN11, w którym zmiany chorobotwórcze są częste,
- w PTPN11 zmiany sensu rzadko bywają niegroźne.
Zabrakło jednak dowodów, które przesądzają sprawę. Wariant znaleziono u kilku osób z cechami sugerującymi rasopatię, ale żadna nie była dokładnie zbadana klinicznie ani nie miała postawionego rozpoznania. Eksperci nie zastosowali też kryteriów dotyczących zmian de novo ani przekazywania wariantu razem z chorobą w rodzinie.
W tej samej pozycji ClinVar ma wariant p.Leu261His, który eksperci ocenili jako prawdopodobnie patogenny. O klasyfikacji decydują więc dowody zebrane dla danej zmiany. Samo miejsce w genie nie wystarcza.
Mechanizm
Nieznany. W ocenie ekspertów nie zastosowano kryterium opartego na badaniach czynnościowych, więc nie wiadomo, jak zmiana wpływa na działanie SHP2.
Co oznacza wynik VUS
Wariantu VUS nie traktuje się jako potwierdzonej przyczyny choroby. Rozpoznanie rasopatii opiera się wtedy na badaniu klinicznym. Klasyfikacja w ClinVar może się zmienić, gdy pojawią się nowe dane, na przykład wyniki badań rodziców albo kolejne dobrze opisane osoby z tym wariantem. Wynik VUS warto omówić w poradni genetycznej i co jakiś czas sprawdzić, czy ocena się nie zmieniła.