Funkcja genu i białka
Gen PTPN11 leży na długim ramieniu chromosomu 12 i koduje białko SHP2. To fosfataza: enzym, który odłącza grupy fosforanowe od reszt tyrozyny w innych białkach. Fosforylacja i jej odwracanie to jeden z głównych sposobów, w jaki komórka włącza i wyłącza sygnały.
SHP2 ma dwie domeny SH2, które rozpoznają ufosforylowaną tyrozynę i wiążą białka, na które enzym działa. Białko występuje w większości tkanek. Bierze udział w regulacji podziałów komórek, ich różnicowania, metabolizmu i migracji.
Rola w szlaku RAS/MAPK
Gdy czynnik wzrostu połączy się z receptorem na powierzchni komórki, SHP2 trafia w pobliże receptora i pomaga przełączyć białko RAS w stan aktywny. Dalej sygnał biegnie kaskadą RAF, MEK i ERK aż do jądra komórkowego. Zmiany w PTPN11, które utrudniają wyłączenie SHP2, wydłużają i wzmacniają ten sygnał.
Rodzaje opisanych zmian
Według przeglądu GeneReviews zmiany w PTPN11 odpowiadają za około 50% przypadków zespołu Noonan. Prawie wszystkie to zmiany sensu (missense), które podmieniają jeden aminokwas i wzmacniają działanie enzymu. W badaniu czynnościowym z 2005 roku warianty znalezione w zespole Noonan i w białaczce zwiększały aktywność fosfatazy od 1,4 do 12,7 raza w porównaniu z prawidłowym białkiem.
W zespole Noonan z mnogimi plamami soczewicowatymi zmiany w PTPN11 znajduje się u ponad 95% osób. Są to inne warianty niż w zespole Noonan i działają inaczej: aktywność enzymu jest obniżona, choć nie zniesiona. Badania sugerują zarówno efekt dominująco negatywny, jak i wzmocnienie niektórych funkcji, a dokładny mechanizm wciąż jest badany. Z tymi wariantami silnie wiąże się przerostowa kardiomiopatia.
Przegląd GeneReviews podaje kilka zależności między wariantem a objawami:
- zmiany w kodonach 61, 71, 72 i 76 wiążą się z większym ryzykiem młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (JMML),
- osoby z wariantem p.Asn308Asp częściej uczą się w szkołach ogólnodostępnych,
- delecje wewnątrz genu i zmiany w miejscach składania odpowiadają za metachondromatozę, chorobę kości o innym obrazie niż zespół Noonan.
Zmiany w PTPN11 występują też jako zmiany somatyczne, obecne tylko w komórkach nowotworu. W jednej z badanych grup wykryto je u 34% dzieci z JMML. Taka zmiana w nowotworze nie oznacza choroby dziedzicznej.