Co zmienia się w DNA i w białku
Gen BRAF, transkrypt NM_004333.6. W pozycji 770 sekwencji kodującej adenina zmienia się w guaninę. W kinazie BRAF w pozycji 257 glutamina zostaje zastąpiona argininą. Zmiana leży w eksonie 6 genu. To zmiana sensu.
Klasyfikacja w ClinVar
Numer VCV000013973, klasyfikacja patogenny dla zespołu sercowo-twarzowo-skórnego (CFC). Ocena zespołu ekspertów ClinGen ds. rasopatii z 3 kwietnia 2017 roku, trzy gwiazdki w ClinVar.
Eksperci uwzględnili potwierdzone zmiany de novo u co najmniej dwóch osób z objawami rasopatii i badania czynnościowe wskazujące na wpływ na białko. Wariantu nie ma w dużych bazach populacyjnych. Ekson 6 BRAF eksperci uznali za gorące miejsce zmian chorobotwórczych.
Mechanizm
Według GeneReviews warianty w BRAF powodujące zespół CFC to głównie zmiany sensu, które zwiększają aktywność kinazy. BRAF silniej włącza MEK1 i MEK2, a w efekcie ERK1 i ERK2 są bardziej ufosforylowane i aktywne.
Wariant p.Gln257Arg nie jest tym samym co nowotworowy wariant p.Val600Glu. GeneReviews zaznacza, że p.Val600Glu nie opisano jako zmiany dziedzicznej w zespole CFC ani w innych rasopatiach.
Opisane cechy i zależności genotyp-fenotyp
GeneReviews wymienia p.Gln257Arg jako najczęstszy wariant u osób z zespołem CFC. Przegląd nie podaje jednak zależności między poszczególnymi wariantami BRAF a objawami o znaczeniu klinicznym.
Praca z 2007 roku porównała osoby ze zmianami w BRAF lub MEK1 z osobami z zespołem Costello (zmiany w HRAS). W pierwszej grupie rzadziej występowały wielowodzie, niedobór hormonu wzrostu i liczne brodawczaki. Za to wrodzone wady serca, szczególnie zwężenie zastawki płucnej połączone z ubytkiem w przegrodzie międzyprzedsionkowej, zdarzały się częściej. Dotyczy to całej grupy, nie tylko tego wariantu.
U poszczególnych osób z tym wariantem występują różne zestawy objawów.
Dziedziczenie
Autosomalne dominujące. Opisane przypadki to zmiany de novo. Dorosły z tym wariantem ma przy każdej ciąży 50% ryzyka, że przekaże go dziecku.