Co zmienia się w DNA i w białku
W genie HRAS (transkrypt NM_005343.4), w pozycji 34 sekwencji kodującej, guanina zmienia się w adeninę. W białku HRAS w pozycji 12 glicyna zostaje zastąpiona seryną. To zmiana sensu.
Klasyfikacja w ClinVar
VCV000012602, klasyfikacja patogenny dla zespołu Costello. Ocena pochodzi od zespołu ekspertów ClinGen ds. rasopatii i ma datę 3 kwietnia 2017 roku. W ClinVar oznacza to trzy gwiazdki.
Dowodów jest dużo. Wariant powstał de novo, z potwierdzeniem u rodziców, u co najmniej dwóch osób, a w sumie opisano go u ponad pięciu niezależnych osób z objawami rasopatii. Badania czynnościowe pokazały wpływ na białko. Pozycja 12 jest według ekspertów gorącym miejscem zmian, a wariantu brak w bazach populacyjnych.
Mechanizm
Zmiany w pozycji 12 osłabiają zdolność HRAS do rozkładania GTP. Białko zostaje „zablokowane” w stanie aktywnym i stale przekazuje sygnał. Według GeneReviews nasila to sygnał zarówno w szlaku RAS/MAPK, jak i w szlaku PI3K-AKT-mTOR. Identyczne zmiany występują jako zmiany somatyczne w nowotworach u osób bez zespołu Costello.
Opisane cechy i zależności genotyp-fenotyp
Według GeneReviews zmiany w pozycji Gly12 są najczęstsze w zespole Costello, a p.Gly12Ser jest wariantem bardzo częstym. Dlatego większość opisów zespołu Costello dotyczy właśnie osób z tym wariantem.
Przegląd podaje porównania z innymi wariantami w tym samym miejscu:
- w metaanalizie opisanych przypadków z 2023 roku nowotwór miało 9,2% osób z p.Gly12Ser, 38,7% z p.Gly12Ala i 37,5% z p.Gly12Cys; dwie ostatnie liczby pochodzą z małych grup (31 osób i kilkanaście osób), a publikacje częściej opisują ciężkie przypadki, więc to przybliżenie, a nie indywidualne ryzyko; śmiertelność także była niższa przy p.Gly12Ser,
- cięższy obraz u noworodków wiązano z rzadszymi wariantami p.Gly12Ala i p.Gly12Cys,
- u osób z p.Gly13Cys nie opisano brodawczaków, które występują przy p.Gly12Ser.
Ryzyko nowotworu niższe niż przy innych wariantach nadal oznacza ryzyko podwyższone w porównaniu z populacją. W systematycznym przeglądzie 146 osób nie znaleziono związku między wariantem a przerostową kardiomiopatią, częstoskurczem wieloogniskowym ani poszerzeniem aorty. Nawet przy tym samym wariancie objawy różnią się między osobami.
Dziedziczenie
Autosomalne dominujące. W przypadkach opisanych przez ekspertów zmiana powstała de novo. Osoba z wariantem może przekazać go dziecku z prawdopodobieństwem 50%.