Funkcja genu i białka
HRAS, KRAS i NRAS kodują białka o masie 21 kDa, nazywane razem p21RAS. Siedzą po wewnętrznej stronie błony komórkowej i wiążą GDP albo GTP. Z GDP są nieaktywne, z GTP aktywne. Rozkład GTP do GDP wyłącza białko. Sam HRAS robi to powoli, a białka GAP i neurofibromina znacznie ten proces przyspieszają. W zdrowej komórce większość RAS jest wyłączona.
Rola w szlaku RAS/MAPK
Sygnał z zewnątrz, na przykład czynnik wzrostu łączący się z receptorem, powoduje odłączenie GDP i przyłączenie GTP. Aktywny HRAS przekazuje sygnał dalej. Według GeneReviews zmiany w HRAS nasilają sygnał zarówno w szlaku RAS/MAPK, jak i w szlaku PI3K-AKT-mTOR.
Rodzaje opisanych zmian
Dziedziczne zmiany w HRAS powodują zespół Costello. Według GeneReviews osoba z chorobotwórczym wariantem HRAS ma z definicji rozpoznanie zespołu Costello. Około 99% wariantów wykrywa się sekwencjonowaniem.
Zmiany to głównie podmiany jednego aminokwasu. Najczęściej dotyczą pozycji 12, a wariant p.Gly12Ser jest bardzo częsty. Drugą pozycją pod względem częstości jest 13. Zmiany w pozycjach 12, 13, 59, 61 i 63 osłabiają rozkład GTP, a zmiany w pozycjach 116, 117, 119 i 146 ułatwiają wymianę GDP na GTP. W obu przypadkach białko dłużej pozostaje włączone.
GeneReviews opisuje kilka zależności między wariantem a obrazem choroby:
- w metaanalizie opisanych przypadków nowotwór miało 9,2% osób z p.Gly12Ser, 38,7% z p.Gly12Ala i 37,5% z p.Gly12Cys; dwie ostatnie liczby pochodzą z małych grup (31 osób z p.Gly12Ala i kilkanaście z p.Gly12Cys), a publikacje częściej opisują ciężkie przypadki, więc to przybliżenie, a nie indywidualne ryzyko,
- przy p.Gly13Cys opisano bardzo długie rzęsy i zespół luźnego anagenu, a nie opisano brodawczaków ani wieloogniskowego częstoskurczu przedsionkowego,
- przy p.Gly12Ala i p.Gly12Cys obraz u noworodków bywa cięższy,
- przy p.Thr58Ile, p.Ala146Val, p.Gly60Val i p.Gly13Asp obraz bywa łagodniejszy.
Takie same zmiany w HRAS występują jako zmiany somatyczne w nowotworach, na przykład w raku pęcherza moczowego. W guzach osób z zespołem Costello opisano utratę prawidłowej kopii genu jako drugie uderzenie.