Co zmienia się w DNA i w białku
Gen MAP2K1, transkrypt NM_002755.4. W pozycji 389 sekwencji kodującej adenina zmienia się w guaninę. W kinazie MEK1 w pozycji 130 tyrozyna zostaje zastąpiona cysteiną. To zmiana sensu.
W tej samej pozycji ClinVar ma też wariant p.Tyr130His. Eksperci ocenili go jako prawdopodobnie patogenny, czyli o stopień niżej.
Klasyfikacja w ClinVar
VCV000013351, klasyfikacja patogenny dla zespołu sercowo-twarzowo-skórnego (CFC). Ocena zespołu ekspertów ClinGen ds. rasopatii z 9 maja 2017 roku, trzy gwiazdki w ClinVar.
Eksperci wskazali potwierdzone zmiany de novo u co najmniej dwóch osób z objawami rasopatii, wyniki badań czynnościowych i brak wariantu w bazach populacyjnych. MAP2K1 to gen, w którym zmiany sensu rzadko są niegroźne, a wariant leży w obszarze, który eksperci uznali za gorące miejsce zmian.
Mechanizm
Według GeneReviews warianty w MAP2K1 powodujące zespół CFC zwiększają aktywność MEK1. Kinaza silniej fosforyluje ERK1 i ERK2, więc sygnał w szlaku RAS/MAPK jest mocniejszy.
Opisane cechy i zależności genotyp-fenotyp
GeneReviews wymienia p.Tyr130Cys jako najczęstszy wariant MAP2K1 w zespole CFC. Przegląd nie podaje zależności między poszczególnymi wariantami a objawami o znaczeniu klinicznym.
W pracy z 2007 roku osoby ze zmianami w BRAF lub MEK1 porównano z osobami z zespołem Costello. Wśród osób z CFC rzadziej występowały wielowodzie, niedobór hormonu wzrostu i liczne brodawczaki, a częściej wrodzone wady serca. Ta obserwacja dotyczy całej grupy, a nie wyłącznie wariantu p.Tyr130Cys.
Obraz kliniczny różni się między osobami i nie u wszystkich występują te same problemy.
Dziedziczenie
Autosomalne dominujące. W opisanych przypadkach zmiana powstała de novo. Każde dziecko osoby z wariantem ma 50% szans na jego odziedziczenie.