Co zmienia się w DNA i w białku
W genie PTPN11, w pozycji 922 sekwencji kodującej (transkrypt NM_002834.5), adenina jest zastąpiona guaniną. W białku SHP2 w pozycji 308 zamiast asparaginy pojawia się kwas asparaginowy. Reszta białka pozostaje bez zmian. To zmiana sensu.
W tej samej pozycji opisano też inne podmiany, na przykład p.Asn308Ser. To osobne warianty z własnymi wpisami w ClinVar.
Klasyfikacja w ClinVar
Numer w ClinVar: VCV000013326. Klasyfikacja: patogenny, nadana przez zespół ekspertów ClinGen ds. rasopatii 3 kwietnia 2017 roku dla zespołu Noonan. Ocena zespołu ekspertów to trzy gwiazdki w skali ClinVar.
Najmocniejsze dowody według ekspertów:
- wariant przechodził razem z chorobą przez kolejne pokolenia, u ponad siedmiu chorych członków rodziny,
- wystąpił de novo u dwóch osób z objawami rasopatii,
- co najmniej dwa niezależne badania czynnościowe wykazały wpływ na białko,
- nie występuje w dużych bazach danych populacyjnych.
Mechanizm
Jak większość wariantów PTPN11 w zespole Noonan, p.Asn308Asp wzmacnia działanie fosfatazy SHP2. Według GeneReviews takie warianty zwiększają przepływ sygnału przez szlak RAS/MAPK.
Opisane cechy i zależności genotyp-fenotyp
To jeden z niewielu wariantów PTPN11, dla których GeneReviews podaje zależność z obrazem klinicznym. Osoby z p.Asn308Asp według przeglądu częściej uczą się w zwykłym trybie szkolnym, a trudności w nauce są u nich rzadsze. Obserwacja pochodzi z pracy z 2004 roku.
Dziecko z tym wariantem może mimo to potrzebować wsparcia w nauce. Zależność dotyczy wyłącznie nauki. O innych cechach zespołu Noonan, na przykład wadach serca czy niskim wzroście, przegląd w związku z tym wariantem nic nie mówi. Nasilenie objawów różni się między osobami, nawet w jednej rodzinie. Nie każda osoba ma wszystkie cechy zespołu.
Dziedziczenie
Autosomalne dominujące. Opisano zarówno rodziny, w których wariant przechodził z pokolenia na pokolenie, jak i przypadki de novo. Chory rodzic przekazuje wariant każdemu dziecku z prawdopodobieństwem 50%. Rodzicom dziecka z tym wariantem proponuje się badanie, bo objawy u dorosłych bywają na tyle łagodne, że choroba nie była wcześniej rozpoznana.