Zespół Noonan

Podstawowe informacje

Zespół Noonan to choroba genetyczna, w której szlak sygnałowy RAS/MAPK przekazuje sygnał silniej, niż powinien. Zwykle jedno z białek szlaku działa mocniej, niż powinno, ale w recesywnej postaci związanej z genem LZTR1 brakuje sprawnego białka, które ten sygnał wycisza. Szlak ten steruje wzrostem i dojrzewaniem komórek, dlatego zmiana dotyczy wielu narządów naraz: serca, układu kostnego, krwi, naczyń chłonnych, oczu i słuchu.

Według GeneReviews i MedlinePlus zespół występuje u 1 na 1000-2500 osób. Łagodne przypadki łatwo przeoczyć, więc część osób dowiaduje się o rozpoznaniu dopiero wtedy, gdy zespół zostaje wykryty u ich dziecka.

Nasilenie objawów jest bardzo różne, także w jednej rodzinie. Nie każda osoba ma wszystkie cechy opisane niżej, a wiele osób prowadzi samodzielne życie dorosłe.

Objawy i charakterystyka

Twarz i budowa ciała

Wygląd twarzy zmienia się z wiekiem. Najbardziej widoczny jest u małych dzieci, a u dorosłych bywa ledwie zauważalny. Typowe są szeroko rozstawione oczy o skośnie w dół ułożonych szparach powiekowych, opadające powieki, nisko osadzone i odwinięte do tyłu uszy oraz krótka szyja z fałdem skóry. Często występuje charakterystyczny kształt klatki piersiowej: wypukła u góry i zapadnięta u dołu.

Serce

Wrodzona wada serca dotyczy 50-80% osób. Najczęstsze jest zwężenie zastawki pnia płucnego, często ze zgrubiałą (dysplastyczną) zastawką. W zestawieniach GeneReviews jego częstość wynosi od 20% do 71%, zależnie od badanej grupy. Kardiomiopatia przerostowa, czyli pogrubienie mięśnia sercowego, występuje u około 10-30% osób. Połowa przypadków jest rozpoznawana w pierwszym półroczu życia. Spotyka się też ubytki w przegrodach serca i inne wady. Nieprawidłowy zapis EKG ma około 90% osób, również bez wady serca. Więcej o leczeniu: problemy kardiologiczne.

Wzrost i karmienie

Długość ciała po urodzeniu jest zwykle prawidłowa. Niskorosłość dotyczy 50-70% osób. Wzrost dorosłych mężczyzn wynosi zwykle 161-167 cm, a kobiet 150-155 cm. Dojrzewanie kostne często jest opóźnione, więc rośnięcie może trwać jeszcze po dwudziestce. U niemowląt częste są trudności z karmieniem i słaby przyrost masy ciała, które zwykle mijają przed ukończeniem półtora roku (gastroenterologia i żywienie).

Inne narządy

• Krzepnięcie krwi: większość osób łatwo dostaje siniaków, a krwawienia wymagające uwagi lekarza zdarzają się u 6-10%. Przyczyną bywa niedobór czynników krzepnięcia, choroba von Willebranda lub zaburzenia płytek (hematologia).
• Oczy: zez, wady refrakcji, niedowidzenie, oczopląs lub opadanie powiek ma do 95% osób (okulistyka).
• Słuch: niedosłuch występuje u około 40% (laryngologia i audiologia).
• Układ moczowo-płciowy: wnętrostwo ma 60-80% chłopców, zmiany w nerkach (najczęściej poszerzenie miedniczki) około 11% osób (urologia).
• Układ chłonny: obrzęki chłonne grzbietów dłoni i stóp, rzadziej płyn w opłucnej lub limfangiektazje jelit (limfologia).
• Kręgosłup: skolioza piersiowa u 13-30% osób.

Ryzyko nowotworów

Dzieci z zespołem Noonan mają około 8 razy wyższe ryzyko nowotworu niż rówieśnicy, ale w liczbach bezwzględnych jest ono niskie: GeneReviews szacuje je na około 4% do ukończenia 20 lat. U niemowląt zdarza się przejściowe zaburzenie mieloproliferacyjne, które w części przypadków przechodzi w młodzieńczą białaczkę mielomonocytową (JMML). Dotyczy to głównie osób z wariantami w PTPN11. Opisywano też inne białaczki, mięsaka prążkowanokomórkowego, nerwiaka zarodkowego i glejaki (onkologia).

Genetyka

Zespół Noonan wywołują warianty w co najmniej kilkunastu genach. Według GeneReviews:

• PTPN11: około 50% przypadków,
• SOS1: 10-13%,
• LZTR1: około 8%,
• RAF1 i RIT1: po około 5%,
• KRAS: poniżej 5%,
• SOS2: około 4%,
• BRAF i MAP2K1: poniżej 2%,
• NRAS, MRAS i RRAS2: poniżej 1%,
• RASA2: częstość nieznana.

Gen ma pewien wpływ na obraz choroby. Przy RAF1 kardiomiopatia przerostowa występuje u około 85% osób, a przy RIT1 u 70-75%. Osoby z wariantem w PTPN11 częściej mają zwężenie zastawki płucnej i niskorosłość, a rzadziej kardiomiopatię. Przy SOS1 wzrost i rozwój intelektualny są częściej prawidłowe, a przy KRAS niepełnosprawność intelektualna bywa częstsza.

Dziedziczenie jest zwykle autosomalne dominujące. W 30-75% rodzin jedno z rodziców też ma zespół, często w łagodnej postaci. W postaci dominującej każde dziecko rodzica z wariantem ma 50% szans na jego odziedziczenie. Gdy rodzice są zdrowi, ryzyko u rodzeństwa jest niskie (poniżej 1%). Wyjątkiem jest LZTR1: ta postać może być dziedziczona dominująco albo recesywnie. W postaci recesywnej chory ma warianty w obu kopiach genu, a jego rodzice są zwykle nosicielami jednego wariantu. Para dwojga nosicieli ma przy każdej ciąży 25% ryzyka, że dziecko będzie chore. Dzieci osoby z recesywną postacią zawsze dziedziczą jeden wariant, czyli są nosicielami (nosiciele bywają zdrowi albo mają łagodne cechy zespołu), a to, czy dziecko zachoruje, zależy od tego, czy drugi rodzic też ma wariant w LZTR1. Więcej w artykule dziedziczenie i poradnictwo genetyczne.

Diagnostyka

Nie ma jednolitych, uzgodnionych na świecie kryteriów klinicznych. Lekarz genetyk podejrzewa zespół na podstawie wyglądu, wady serca, niskiego wzrostu i wywiadu rodzinnego, a potwierdza go badanie genetyczne. Zwykle zleca się panel genów rasopatii, a przy nietypowym obrazie sekwencjonowanie eksomu lub genomu (badania genetyczne).

Ujemny wynik nie wyklucza rozpoznania: u około 20% osób spełniających kryteria kliniczne nie udaje się znaleźć przyczyny genetycznej. Wariant o niepewnym znaczeniu (VUS) nie potwierdza ani nie wyklucza choroby.

Po rozpoznaniu zaleca się m.in. echo serca i EKG, badanie okulistyczne i słuchu, USG nerek, ocenę rozwoju, badania krzepnięcia wraz z wywiadem w kierunku krwawień (powtórzone po ukończeniu roku, jeśli pierwsze zrobiono wcześniej) oraz pomiary na siatkach centylowych dla zespołu Noonan.

Leczenie i monitorowanie

Leczenie jest objawowe, a wady serca, oczu czy wnętrostwo leczy się tak jak u innych dzieci. Zwężenie zastawki płucnej poszerza się zwykle balonem podczas cewnikowania. Przy zespole Noonan częściej trzeba to powtarzać, ale nadal jest to metoda pierwszego wyboru.

Hormon wzrostu jest leczeniem dostępnym. Badania pokazują przyspieszenie wzrastania, a przyrost wzrostu wynosi od 0,6 do 1,8 odchylenia standardowego, zależnie od wieku na początku leczenia i czasu jego trwania. Według GeneReviews nie ma dowodów, że leczenie zwiększa ryzyko nowotworów lub chorób serca. W Polsce zespół Noonan jest zarejestrowanym wskazaniem preparatu Norditropin, ale NFZ nie ma programu lekowego, który obejmowałby to wskazanie. Kiedy dziecko może dostać lek na NFZ i ile kosztuje leczenie bez refundacji, opisuje artykuł Hormon wzrostu w zespole Noonan. Decyzję podejmuje endokrynolog. Leki celowane, które hamują szlak RAS/MAPK, są w zespole Noonan na etapie badań klinicznych (terapie celowane).

Zalecane kontrole według GeneReviews:

• przy każdej wizycie: pomiary wzrostu i masy ciała, ocena rozwoju i zachowania, badanie skóry, pytania o bóle głowy, karku i chrapanie (mogą sygnalizować wadę Chiariego),
• serce, jeśli pierwsze badanie serca było prawidłowe: u dzieci do 5 lat co najmniej raz w roku, potem co najmniej co 5 lat, również w dorosłości; przy wadzie serca, kardiomiopatii albo objawach częstość kontroli ustala kardiolog,
• wzrok i słuch: co roku w dzieciństwie,
• przed każdym zabiegiem: wywiad w kierunku krwawień, morfologia i w razie potrzeby czynniki krzepnięcia.

Należy unikać kwasu acetylosalicylowego (aspiryny), bo może nasilać skłonność do krwawień.

Zalecenia dotyczące kontroli krwi pod kątem białaczki się różnią. GeneReviews proponuje rozważenie badania śledziony i morfologii co 3-6 miesięcy do ukończenia 5 lat u dzieci z wariantami w PTPN11 lub KRAS. Aktualizacja zaleceń onkologicznych AACR z 2024 roku (Perrino i wsp.) zrezygnowała z rutynowej morfologii u dzieci bez objawów i zostawiła dokładne badanie lekarskie z oceną wątroby i śledziony: co 3 miesiące do 1 roku, potem przy każdej wizycie kontrolnej do 5 lat. Morfologię robi się, gdy dziecko choruje albo ma powiększoną wątrobę lub śledzionę. Nie dotyczy to badań krwi z powodu objawów ani badań przed zabiegiem. O schemacie dla danego dziecka warto porozmawiać z hematologiem.

Dzieci i rozwój

Wczesne etapy rozwoju ruchowego bywają opóźnione, między innymi z powodu obniżonego napięcia mięśni i nadmiernej ruchomości stawów. Dzieci siadają samodzielnie średnio w wieku około 10 miesięcy, a chodzą w wieku około 21 miesięcy. Pierwsze słowa mówią średnio w wieku około 15 miesięcy.

Większość dzieci dobrze radzi sobie w zwykłej szkole. Trudności w uczeniu się ma około 25%, a specjalnego wsparcia edukacyjnego potrzebuje 10-15%. Niepełnosprawność intelektualna (IQ poniżej 70) występuje w różnych badaniach u 6-23%. Częste są kłopoty z wymową (72%) i z uwagą, dlatego około 70% dzieci korzysta z terapii logopedycznej. Pomaga wczesna rehabilitacja i dostosowanie nauki (edukacja i funkcjonowanie społeczne). O jedzeniu i przybieraniu na wadze piszemy w artykule karmienie i rozwój.

Samoocena dzieci z zespołem Noonan jest podobna jak u rówieśników. W jednym badaniu opisano częstsze niż w populacji wahania emocji, drażliwość i lęk (psychologia i psychiatria).

Dorośli

U dorosłych cechy twarzy są subtelne, a zespół bywa rozpoznany dopiero po diagnozie u dziecka. Kontrola kardiologiczna jest potrzebna co najmniej co 5 lat, także gdy w dzieciństwie wszystko było w porządku.

Dojrzewanie u dziewcząt bywa opóźnione (pierwsza miesiączka średnio w wieku 14,6 roku), ale płodność kobiet jest zwykle prawidłowa. U mężczyzn płodność może być obniżona, częściej po wnętrostwie, choć opisano też zaburzenia czynności jąder bez wnętrostwa. Kobiecie w ciąży zaleca się konsultację w ośrodku kardiologii wrodzonych wad serca dorosłych, a przy skazie krwotocznej także hematologa.

W jednym badaniu 49% dorosłych z zespołem Noonan podało, że leczyło się z powodu depresji lub lęku. Warto o tym mówić lekarzowi prowadzącemu (zdrowie psychiczne). Częstsze może być też obniżenie gęstości kości. Więcej w artykułach opieka w dorosłości i relacje i rodzicielstwo.

Gdzie szukać pomocy

Opiekę zwykle koordynuje poradnia genetyczna razem z kardiologiem i endokrynologiem dziecięcym. Ośrodek, który wskazuje zespół Noonan wśród prowadzonych chorób, oraz poradnie genetyczne w całym kraju znajdziesz w bazie ośrodków. Po pierwszej diagnozie przydatny będzie artykuł pierwsza diagnoza: co dalej, a w sprawach orzeczeń i świadczeń świadczenia i orzeczenia.