Co zmienia się w DNA i w białku
Gen SOS1, transkrypt NM_005633.4. W pozycji 1654 sekwencji kodującej adenina zmienia się w guaninę. W białku SOS1 w pozycji 552 arginina zostaje zastąpiona glicyną. To zmiana sensu.
Kodon 552 jest w SOS1 miejscem wielu opisanych zmian. Oprócz p.Arg552Gly ClinVar ma osobne wpisy dla p.Arg552Ser, p.Arg552Lys i p.Arg552Thr, również ocenione przez ekspertów jako patogenne.
Klasyfikacja w ClinVar
VCV000012871, klasyfikacja patogenny. Ocena zespołu ekspertów ClinGen ds. rasopatii z 3 kwietnia 2017 roku, czyli trzy gwiazdki w ClinVar. Jako chorobę eksperci wskazali zespół Noonan.
Uzasadnienie w skrócie: u co najmniej dwóch osób z objawami rasopatii wariant powstał de novo, co potwierdzono badaniem obojga rodziców. Nie ma go w dużych bazach populacyjnych. Leży w obszarze SOS1, który eksperci uznali za gorące miejsce zmian chorobotwórczych. Badania czynnościowe i programy przewidujące skutek zmiany wskazują na wpływ na białko.
Mechanizm
W pracy z 2007 roku zmiany SOS1 u osób z zespołem Noonan skupiały się w miejscach, które utrzymują białko w stanie samohamowania. Zmienione białko słabiej się hamuje, przez co silniej włącza RAS, a za nim ERK. To wzmocnienie funkcji.
Opisane cechy i zależności genotyp-fenotyp
Autorzy tej pracy opisali u osób ze zmianami w SOS1 obraz mieszczący się w zespole Noonan, ale z częstszymi zmianami skóry i włosów. Rozwój umysłowy i wzrost były zwykle prawidłowe. Dotyczy to całej grupy zmian w SOS1, a nie wyłącznie p.Arg552Gly.
GeneReviews zaznacza, że dla SOS1 nie ustalono zależności genotyp-fenotyp przydatnych w opiece nad pacjentem. U danej osoby mogą wystąpić wady serca i inne cechy zespołu, a nie każda osoba ma je wszystkie.
Dziedziczenie
Autosomalne dominujące. W przypadkach opisanych przez ekspertów zmiana powstała de novo, ale osoba z wariantem może przekazać go dzieciom. Ryzyko dla każdego dziecka wynosi 50%.