Co zmienia się w DNA i w białku
W genie KRAS, w pozycji 40 sekwencji kodującej (transkrypt NM_004985.5), guanina zmienia się w adeninę. W białku KRAS w pozycji 14 walina zostaje zastąpiona izoleucyną. To zmiana sensu.
Klasyfikacja w ClinVar
VCV000012589, klasyfikacja patogenny dla rasopatii. Ocena zespołu ekspertów ClinGen ds. rasopatii pochodzi z 3 grudnia 2024 roku. To trzy gwiazdki w ClinVar.
Eksperci zastosowali wersję 2.3 swoich zasad. Wariant opisano u sześciu osób z objawami rasopatii, u dwóch z potwierdzonym powstaniem de novo. Nie występuje w bazie gnomAD. Leży w obszarze aminokwasów 10-17, który eksperci uznali za krytyczny dla działania KRAS. Program REVEL ocenił go na 0,803, co wskazuje na szkodliwość. Badania w komórkach wykazały silniejszą aktywację RAS, MEK i ERK.
Mechanizm
W pracy z 2006 roku, w której po raz pierwszy opisano dziedziczne zmiany KRAS w zespole Noonan, białko z wariantem p.Val14Ile słabiej rozkładało GTP i słabiej reagowało na białka GAP. Komórki krwiotwórcze z tym wariantem były nadwrażliwe na czynniki wzrostu. Badania z 2011 roku pokazały, że dziedziczne warianty KRAS różnią się właściwościami biochemicznymi od wariantów nowotworowych, co może tłumaczyć różnorodność objawów.
Opisane cechy i zależności genotyp-fenotyp
W pracy z 2006 roku p.Val14Ile znaleziono u osób z zespołem Noonan. W tej samej pracy u osoby z zespołem sercowo-twarzowo-skórnym znaleziono inny wariant KRAS, p.Pro34Arg. GeneReviews nie podaje dla KRAS zależności między wariantem a objawami o znaczeniu klinicznym. Obraz u danej osoby trzeba więc oceniać indywidualnie, bo cechy zespołu i ich nasilenie się różnią.
Wariant p.Val14Ile nie należy do typowych zmian nowotworowych KRAS, które dotyczą głównie kodonów 12, 13 i 61.
Dziedziczenie
Autosomalne dominujące. W opisanych przypadkach wariant powstawał de novo. Dziecko osoby z wariantem dziedziczy go z prawdopodobieństwem 50%.