Co zmienia się w DNA i w białku
W pozycji 1510 sekwencji kodującej genu PTPN11 adenina (A) jest zastąpiona guaniną (G). Zapis odnosi się do transkryptu referencyjnego NM_002834.5. Zmiana jednej litery zmienia trójkę kodującą aminokwas: w pozycji 504 białka SHP2 zamiast metioniny powstaje walina. Długość białka się nie zmienia. To zmiana sensu (missense).
Klasyfikacja w ClinVar
Wariant ma w ClinVar numer VCV000040562 i klasyfikację patogenny. Ocenę wydał zespół ekspertów ClinGen ds. rasopatii (ClinGen RASopathy Variant Curation Expert Panel) 3 kwietnia 2017 roku. Status „reviewed by expert panel” odpowiada trzem gwiazdkom w skali ClinVar. Eksperci przypisali wariant do zespołu Noonan. Wiele laboratoriów zgłosiło go niezależnie, prawie wszystkie jako patogenny.
Eksperci oparli się na kilku rodzajach dowodów:
- wariant pojawił się de novo u co najmniej dwóch osób z objawami rasopatii (bez potwierdzenia ojcostwa i macierzyństwa) i niezależnie u kolejnych trzech,
- w badaniu czynnościowym wpływał na działanie białka,
- PTPN11 to gen, w którym zmiany sensu rzadko są niegroźne, a chorobotwórcze zdarzają się często,
- programy komputerowe i porównanie z innymi gatunkami wskazują na szkodliwość zmiany.
Mechanizm
Eksperci ClinGen powołali się na badanie czynnościowe z 2005 roku. W tej pracy warianty PTPN11 znalezione w zespole Noonan zwiększały aktywność fosfatazy SHP2 w porównaniu z prawidłowym białkiem. Bardziej aktywne SHP2 silniej włącza szlak RAS/MAPK.
Opisane cechy i zależności genotyp-fenotyp
GeneReviews wymienia p.Met504Val wśród ważniejszych wariantów zarówno w przeglądzie zespołu Noonan, jak i zespołu Noonan z mnogimi plamami soczewicowatymi. Jedno z laboratoriów zgłosiło w ClinVar osobę z tym wariantem, u której opisano plamy soczewicowate, niedosłuch i szeroko rozstawione oczy. Na podstawie dostępnych źródeł nie da się przewidzieć, który obraz wystąpi u danej osoby ani które cechy się pojawią.
Dziedziczenie
Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco: wystarcza zmiana w jednej kopii genu. Wariant może powstać de novo albo zostać odziedziczony po rodzicu, czasem łagodnie chorym. Każde dziecko osoby z tym wariantem ma 50% szans na jego odziedziczenie.