Co zmienia się w DNA i w białku
W genie RAF1 (transkrypt NM_002880.4), w pozycji 770 sekwencji kodującej, cytozyna zmienia się w tyminę. W kinazie CRAF w pozycji 257 seryna zostaje zastąpiona leucyną. To zmiana sensu.
Klasyfikacja w ClinVar
Wariant ma numer VCV000013957 i klasyfikację patogenny. Ocenę wydał zespół ekspertów ClinGen ds. rasopatii 3 kwietnia 2017 roku (trzy gwiazdki w ClinVar), dla zespołu Noonan. Laboratoria zgłaszały go też jako przyczynę zespołu Noonan typu 5 i zespołu LEOPARD typu 2, czyli dawnej nazwy zespołu Noonan z mnogimi plamami soczewicowatymi.
Eksperci wzięli pod uwagę cztery rzeczy. Wariant powstał prawdopodobnie de novo u co najmniej dwóch chorych. Leży w obszarze genu, w którym zmiany chorobotwórcze są częste. Brakuje go w bazach populacyjnych. Badania czynnościowe wykazały jego wpływ na białko.
Mechanizm
W pracy z 2007 roku zmiany RAF1 znalezione w zespole Noonan zwiększały aktywność kinazy i aktywację ERK w komórkach. To wzmocnienie funkcji.
Opisane cechy i zależności genotyp-fenotyp
W tej samej pracy osoby ze zmianami w domenie CR2 białka miały przerostową kardiomiopatię, a osoby ze zmianami w domenie CR3 jej nie miały. Grupa liczyła dziesięć osób. Kilka zgłoszeń w ClinVar również opisuje kardiomiopatię przerostową u nosicieli tego wariantu.
GeneReviews opisuje dwie osoby z p.Ser257Leu, u których w niemowlęctwie wystąpiło śmiertelne nadciśnienie płucne. Przegląd zespołu Noonan z mnogimi plamami soczewicowatymi wymienia ten wariant jako uznany przez amerykańską FDA. GeneReviews dla zespołu Noonan podaje, że przerostowa kardiomiopatia występuje u około 85% osób z wariantem w RAF1, wobec 18% w całej grupie z zespołem Noonan. Nie opisuje natomiast zależności między poszczególnymi wariantami RAF1 a przebiegiem choroby, na której można by oprzeć opiekę.
Te obserwacje są powodem do starannej kontroli serca, ale nie przesądzają o przebiegu u danego dziecka.
Dziedziczenie
Autosomalne dominujące. Opisane przypadki to głównie zmiany, które prawdopodobnie powstały de novo. Osoba z wariantem przekazuje go każdemu dziecku z prawdopodobieństwem 50%.