Funkcja genu i białka
RAF1 koduje kinazę CRAF. Kinaza to enzym, który przyłącza grupę fosforanową do innego białka i w ten sposób zmienia jego aktywność. CRAF działa na reszty seryny i treoniny.
Gen jest komórkowym odpowiednikiem wirusowego onkogenu v-raf, stąd nazwa protoonkogen. Aktywne kinazy ERK, do których prowadzi CRAF, wpływają na ekspresję genów kontrolujących podziały komórek, ich różnicowanie, przemieszczanie się i apoptozę.
Rola w szlaku RAS/MAPK
CRAF jest pierwszą kinazą w kaskadzie za RAS. Aktywny RAS wiąże CRAF i przyciąga go do błony komórkowej. Tam CRAF fosforyluje MEK1 i MEK2, a one fosforylują ERK1 i ERK2. Tak samo działa BRAF, druga kinaza z rodziny RAF.
Rodzaje opisanych zmian
GeneReviews przypisuje zmianom w RAF1 około 5% przypadków zespołu Noonan i poniżej 3% przypadków zespołu Noonan z mnogimi plamami soczewicowatymi. Prawie wszystkie wykrywa się sekwencjonowaniem. Opisano pojedyncze osoby z duplikacją lub delecją fragmentu genu, ale przy duplikacji rozpoznanie zespołu Noonan budzi wątpliwości.
Zmiany zwiększają aktywność kinazy. W pracy z 2007 roku pięć różnych zmian w RAF1 znaleziono u dziesięciu osób z zespołem Noonan. Osoby ze zmianami w domenie CR2 miały przerostową kardiomiopatię, a osoby ze zmianami w domenie CR3 jej nie miały. Komórki z wariantami wykazywały większą aktywność kinazy i silniejszą aktywację ERK. Była to mała grupa. GeneReviews podaje, że przerostową kardiomiopatię ma około 85% osób z wariantem w RAF1, wobec 18% w całej grupie z zespołem Noonan, ale nie opisuje zależności między poszczególnymi wariantami RAF1 a przebiegiem choroby, którą dałoby się wykorzystać w opiece.
Przegląd zespołu Noonan opisuje wariant p.Ser257Leu u dwóch niemowląt, u których wystąpiło śmiertelne nadciśnienie płucne. Ten sam wariant figuruje też w przeglądzie zespołu z mnogimi plamami soczewicowatymi.
W nowotworach zmiany somatyczne w RAF1 są rzadkie. Większość z nich leży w innych miejscach genu niż zmiany dziedziczne powodujące zespół Noonan.