Co zmienia się w DNA i w białku
W genie SHOC2 (transkrypt NM_007373.4), w pozycji 4 sekwencji kodującej, adenina zmienia się w guaninę. W białku SHOC2 w pozycji 2, tuż za metioniną rozpoczynającą łańcuch, seryna zostaje zastąpiona glicyną. To zmiana sensu, ale o nietypowym skutku.
Klasyfikacja w ClinVar
VCV000006821, klasyfikacja patogenny. Klasyfikację nadali eksperci ClinGen ds. rasopatii 3 kwietnia 2017 roku (trzy gwiazdki). Wariant przypisano do zespołu podobnego do Noonan z luźnymi włosami w fazie anagenu, typ 1.
Według ekspertów wariant wielokrotnie powstał de novo z potwierdzeniem u rodziców i wystąpił u co najmniej pięciu niezależnych osób z objawami rasopatii. Badania czynnościowe wykazały wpływ na białko, a w bazie populacyjnej dostępnej panelowi w 2017 roku (ExAC) wariantu nie było. Późniejsze zgłoszenia laboratoriów w ClinVar podają pojedyncze obserwacje w nowszej bazie gnomAD.
Mechanizm
Glicyna na początku łańcucha tworzy miejsce, do którego komórka przyłącza mirystynian, resztę kwasu tłuszczowego. Prawidłowe SHOC2 tej modyfikacji nie ma. Przyłączony lipid działa jak kotwica: zmienione białko trafia do błony komórkowej i po pobudzeniu komórki czynnikiem wzrostu nie przechodzi do jądra. W doświadczeniach komórkowych zwiększało aktywację MAPK, choć tylko w niektórych typach komórek. Autorzy pracy z 2009 roku uznali to za pierwszy opisany przykład choroby człowieka wywołanej nabytym przyłączeniem lipidu do białka.
Opisane cechy i zależności genotyp-fenotyp
W tej pracy 25 osób z tym samym wariantem miało dość jednolity obraz kliniczny, wcześniej nazwany zespołem podobnym do Noonan z luźnymi włosami w fazie anagenu. Ponieważ ten zespół wiąże się z SHOC2 głównie przez jeden wariant, obraz kliniczny jest tu w dużej mierze opisem osób z p.Ser2Gly.
Nie każda osoba z tym wariantem ma wszystkie cechy zespołu. Podobny obraz opisano też przy zmianach w genie PPP1CB.
Dziedziczenie
Autosomalne dominujące. W opisanych przypadkach zmiana zwykle powstawała de novo. Ryzyko przekazania wariantu każdemu dziecku wynosi 50%.