Funkcja genu i białka
SPRED1 koduje białko Spred1 z rodziny Sprouty. Białka z tej rodziny hamują szlak RAS/ERK. Spred1 ma trzy główne części: domenę EVH-1 na początku łańcucha, środkową domenę wiążącą receptor KIT i domenę SPRY na końcu.
Według NCBI Gene Spred1 jest fosforylowane przez kinazy tyrozynowe po pobudzeniu komórki czynnikami wzrostu. Działa jako para dwóch cząsteczek Spred1 albo w parze z białkiem SPRED2.
Rola w szlaku RAS/MAPK
Spred1 hamuje szlak w dwóch miejscach. Po pierwsze, nie pozwala włączyć się kinazie RAF1, więc sygnał nie przechodzi dalej do MEK i ERK. Po drugie, wiąże neurofibrominę i przyciąga ją do błony komórkowej, gdzie znajduje się RAS. Neurofibromina może wtedy wyłączać RAS. Znane są już fragmenty obu białek, którymi się ze sobą łączą.
Ta współpraca tłumaczy, dlaczego objawy zespołu Legiusa przypominają łagodną postać neurofibromatozy typu 1.
Rodzaje opisanych zmian
Zmiany w SPRED1 dają białko, które nie potrafi zahamować aktywacji RAF1. Szlak RAF-MEK-ERK jest wtedy słabiej hamowany. Mechanizm to utrata funkcji. Według GeneReviews w zmienionej tkance dochodzi dodatkowo do drugiej, nabytej zmiany w drugiej kopii SPRED1, tak jak w NF1.
GeneReviews nie podaje zależności między rodzajem zmiany a objawami o znaczeniu klinicznym. Prawie wszystkie osoby z chorobotwórczym wariantem SPRED1 mają plamy kawowe, piegowate przebarwienia albo jedno i drugie. Opisano tylko kilka osób (trzech dorosłych i jedno dziecko), u których plam nie było. U małych dzieci plamy mogą się jeszcze nie pojawić. U starszych osób mogą z kolei wyblaknąć, dlatego choroba bywa nierozpoznana.
Autorzy przeglądu zwracają uwagę, że inne białka z rodziny SPRED mogą w części tkanek przejmować zadania Spred1. To może tłumaczyć, dlaczego zespół Legiusa przebiega łagodniej niż inne rasopatie. Zmiany w pokrewnym genie SPRED2 dają obraz podobny do zespołu Noonan, ale bez plam kawowych.