Badanie genetyczne w rasopatiach ma kilka zadań: potwierdza rozpoznanie, czasem odróżnia od siebie zespoły o podobnych objawach, wskazuje, na jakie powikłania uważać, i pozwala policzyć ryzyko dla rodziny. Poniżej opisujemy, jak wygląda droga od skierowania do wyniku i jak ten wynik czytać.
Szlak RAS/MAPK w kilku zdaniach
Rasopatie są wywołane zmianami w genach, które kodują elementy szlaku sygnałowego RAS/MAPK albo białka go regulujące. Szlak przekazuje do wnętrza komórki sygnały o tym, czy ma się dzielić, rosnąć i dojrzewać. Zmiana w jednym z tych genów rozregulowuje cały szlak. Dlatego różne geny mogą dawać podobne objawy, a jeden zespół może być wywołany przez kilka genów.
Przykłady z wytycznych GeneReviews:
- zespół Noonan: PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, LZTR1 i kilka innych;
- zespół CFC: BRAF, MAP2K1, MAP2K2, KRAS;
- zespół Costello: HRAS;
- neurofibromatoza typu 1: NF1;
- zespół Legiusa: SPRED1.
Ten sam gen może pojawić się w dwóch zespołach. BRAF czy KRAS występują i w zespole Noonan, i w zespole CFC; o rozpoznaniu decyduje wtedy także obraz kliniczny i rodzaj zmiany.
Kto zleca badanie i jakie
Na NFZ badanie genetyczne zleca lekarz specjalista, zwykle w poradni genetycznej, do której potrzebne jest skierowanie. Badania genetyczne należą do badań kosztochłonnych, które pacjent może wykonać w dowolnej pracowni mającej umowę z NFZ.
Przy podejrzeniu rasopatii stosuje się kilka rodzajów badań:
- badanie jednego genu, gdy obraz jest typowy dla zespołu z jednym genem, np. zespołu Costello;
- panel genów, czyli jednoczesne sekwencjonowanie wielu genów związanych z rasopatiami; przydaje się, gdy objawy pasują do kilku zespołów;
- sekwencjonowanie eksomu albo genomu, gdy panel nic nie wykazał albo objawy nie układają się w jeden zespół;
- badanie rodziców, gdy u dziecka znaleziono wariant; pokazuje, czy wariant jest odziedziczony, czy powstał de novo.
Neurofibromatozę typu 1 można rozpoznać bez badania genetycznego, jeśli dziecko ma co najmniej dwie charakterystyczne cechy kliniczne, np. plamy cafe au lait i piegi w pachwinach. Badanie genetyczne pomaga wtedy, gdy cech jest mniej, a także w odróżnieniu NF1 od zespołu Legiusa. W zespole Legiusa też występują liczne plamy cafe au lait, ale bez nerwiakowłókniaków i innych guzów typowych dla NF1.
Jak czytać wynik
Laboratoria opisują znalezione warianty w pięciu kategoriach zalecanych przez amerykańskie towarzystwa ACMG i AMP: patogenny, prawdopodobnie patogenny, o niepewnym znaczeniu (w skrócie VUS), prawdopodobnie łagodny i łagodny.
Wariant patogenny lub prawdopodobnie patogenny, który pasuje do objawów, zwykle potwierdza rozpoznanie. Wariant o niepewnym znaczeniu nie jest potwierdzoną przyczyną choroby. Oznacza, że w chwili wydania wyniku nie było wystarczających danych, żeby go zakwalifikować. Wytyczne GeneReviews mówią o diagnostyce prenatalnej i preimplantacyjnej wtedy, gdy w rodzinie znany jest wariant patogenny, dlatego VUS nie jest podstawą do takich decyzji. Badanie krewnych w kierunku VUS ma sens tylko wtedy, gdy genetyk chce w ten sposób wyjaśnić znaczenie wariantu. Klasyfikacja może się zmienić, gdy pojawią się nowe dane, dlatego po kilku latach warto zapytać w poradni, czy wynik nie wymaga ponownej oceny.
Na wyniku zwykle znajduje się nazwa genu i zapis zmiany, np. c.1510A>G (p.Met504Val). Pierwsza część opisuje zmianę w DNA, druga skutek dla białka. Opisy wybranych wariantów znajdują się przy kartach genów, na przykład przy genie PTPN11.
Wynik ujemny
Brak wariantu nie zawsze wyklucza rasopatię. W badaniu dorosłych z zespołem Noonan opublikowanym w 2012 roku wariant w znanym genie znaleziono u części osób; pozostali mieli rozpoznanie kliniczne. Od tamtej pory opisano kolejne geny, więc wynik sprzed kilku lat może dziś wyglądać inaczej. Jeśli objawy są typowe, a badanie nic nie wykazało, warto zapytać genetyka, czy ma sens szerszy panel, eksom albo ponowna analiza danych.
Wariant u dziecka, wariant u rodzica
Większość rasopatii dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący: wystarczy jedna zmieniona kopia genu. Wariant u dziecka mógł powstać de novo albo zostać odziedziczony po rodzicu, czasem po takim, który ma bardzo łagodne objawy. Wyjątkiem jest gen LZTR1, w którym zespół Noonan może być dziedziczony także recesywnie, gdy dziecko otrzymało zmienione kopie od obojga rodziców. Ryzyko dla rodzeństwa i potomstwa opisujemy w artykule Dziedziczenie i poradnictwo genetyczne.
Zmiana wrodzona a zmiana w nowotworze
W rasopatiach chodzi o zmiany wrodzone. Wariant obecny od zapłodnienia jest zwykle w prawie wszystkich komórkach ciała. Jeśli powstał później, w rozwoju zarodka, jest tylko w części komórek (postać mozaikowa) i też może wywołać wrodzoną chorobę. Czy przejdzie na dzieci, zależy wtedy m.in. od tego, czy jest w komórkach rozrodczych.
Te same geny, np. PTPN11, KRAS, NRAS, NF1 i CBL, ulegają też zmianom nabytym w komórkach nowotworowych. Ma to znaczenie przy młodzieńczej białaczce mielomonocytowej (JMML). U niemowląt z zespołem Noonan i wrodzonym wariantem PTPN11 zdarza się choroba mieloproliferacyjna, która często ustępuje sama, ale JMML spełniająca kryteria rozpoznania także w zespole Noonan może mieć ciężki przebieg. W NF1 do białaczki prowadzi zwykle wrodzony wariant NF1 razem z dodatkową zmianą nabytą w komórkach krwi. Hematolog ocenia więc objawy, badania krwi i szpiku oraz wyniki genetyczne, w tym to, czy wariant jest wrodzony, czy powstał tylko w komórkach nowotworu.
Co zachować
Oryginał wyniku warto przechowywać razem z nazwą laboratorium i datą. Przyda się przy każdej nowej diagnostyce, przy poradnictwie dla rodzeństwa i w dorosłości, gdy pacjent sam będzie decydował o planowaniu rodziny. O tym, od czego zacząć po rozpoznaniu, piszemy w artykule Pierwsza diagnoza: co dalej?.