Podstawowe informacje
Rasopatie to grupa chorób wywołanych wrodzonymi wariantami w genach, które budują albo regulują szlak RAS/MAPK. Przeglądy z 2013 i 2018 roku zaliczają do nich przede wszystkim zespół Noonan, zespół Noonan z mnogimi plamami soczewicowatymi, zespół Noonan-podobny z luźnymi włosami anagenowymi, zespół Costello, zespół sercowo-twarzowo-skórny, neurofibromatozę typu 1, zespół Legiusa i zespół CM-AVM. Każdy z nich ma w serwisie osobną stronę.
Na tej stronie zebraliśmy postacie opisane dotąd u pojedynczych osób lub rodzin. Sekwencjonowanie eksomu i genomu wciąż ujawnia nowe geny, więc ta lista opisuje stan wiedzy z listopada 2026 roku.
Objawy i charakterystyka
Większość rzadkich postaci przypomina zespół Noonan: typowe rysy twarzy, wada serca, niski wzrost i opóźnienie rozwoju o różnym nasileniu. Przegląd z 2022 roku opisuje ten obraz jako wspólny „podpis” zaburzeń szlaku RAS. Nie każda osoba ma wszystkie te cechy. Przy kilku opisanych przypadkach trudno też ocenić, jak często występuje każda z nich.
Postać recesywna związana z SPRED2
W 2021 roku opisano czworo dzieci z trzech rodzin, które miały oba allele genu SPRED2 uszkodzone (dziedziczenie autosomalne recesywne). Miały opóźnienie rozwoju, niepełnosprawność intelektualną, wady serca, niski wzrost, zmiany kostne i rysy twarzy typowe dla zespołu Noonan. Nie miały zmian skórnych typowych dla zespołu Legiusa. Autorzy nazwali tę postać drugą recesywną formą zespołu Noonan, po postaci związanej z LZTR1. Przy takim dziedziczeniu rodzice są zwykle zdrowymi nosicielami, a ryzyko dla każdego kolejnego dziecka wynosi 25%.
Geny opisane u pojedynczych osób z obrazem podobnym do zespołu Noonan
GeneReviews wymienia geny, w których warianty znaleziono u mniej niż dziesięciu osób z obrazem przypominającym zespół Noonan, m.in. RRAS (2 osoby) i A2ML1 (3 osoby). Przy tak małej liczbie przypadków związek z chorobą wymaga dalszego potwierdzenia. Związek A2ML1 z zespołem Noonan zespół ekspertów ClinGen ds. rasopatii ocenił w 2018 roku jako zakwestionowany (disputed), więc wariant w tym genie nie wystarcza do rozpoznania.
Postać podobna do zespołu CFC związana z YWHAZ
U kilku osób z cechami zespołu sercowo-twarzowo-skórnego znaleziono wariant w genie YWHAZ. GeneReviews i przegląd z 2024 roku wymieniają go jako rzadką przyczynę obrazu podobnego do CFC.
Neurofibromatoza z cechami zespołu Noonan
Według GeneReviews około 12% osób z neurofibromatozą typu 1 ma też cechy zespołu Noonan. Przyczyny są różne. U części osób znaleziono warianty jednocześnie w NF1 i PTPN11.
Postacie mozaikowe
W postaciach mozaikowych wariant jest obecny tylko w części komórek ciała, bo powstał po zapłodnieniu. Objawy mogą wtedy dotyczyć ograniczonego obszaru, np. jednej części skóry. Przegląd z 2024 roku wymienia mozaikowe rasopatie (np. związane z KRAS) wśród chorób, które trzeba brać pod uwagę u dziecka z cechami NF1 bez wariantu w genie NF1.
Zmiany, które okazały się częścią znanych zespołów
Zespół Noonan-podobny z mnogimi guzami olbrzymiokomórkowymi (zmiany w żuchwie i stawach) uważano kiedyś za osobną jednostkę. Według GeneReviews należy do spektrum zespołu Noonan i występuje przy wariantach w PTPN11 i SOS1, a podobne zmiany opisano też w zespole CFC.
Genetyka
Wspólny mechanizm to nadmierny sygnał w szlaku RAS/MAPK. Większość rasopatii dziedziczy się autosomalnie dominująco, ale znane są postacie recesywne (LZTR1, SPRED2). Osobną sprawą są postacie mozaikowe: wariant powstał po zapłodnieniu, a ryzyko dla dzieci zależy m.in. od tego, czy jest w komórkach rozrodczych. Dla rodziny ma to duże znaczenie, bo od sposobu dziedziczenia zależy ryzyko dla rodzeństwa i dzieci. Przy wariancie w genie słabo poznanym warto, by wynik omówił lekarz genetyk (dziedziczenie i poradnictwo genetyczne).
Diagnostyka
Rzadkie postacie wykrywa się zwykle sekwencjonowaniem eksomu lub genomu, gdy panel genów rasopatii nie dał wyniku. Wariant w genie opisanym u kilku osób często dostaje klasyfikację wariantu o niepewnym znaczeniu (VUS). Taki wynik nie potwierdza rozpoznania. Czasem wynik wyjaśnia badanie rodziców albo ponowna analiza danych po kilku latach (badania genetyczne).
Leczenie i monitorowanie
Dla tak rzadkich postaci nie opracowano osobnych zaleceń. Punktem wyjścia mogą być zalecenia dla najbardziej podobnego zespołu, najczęściej zespołu Noonan, obejmujące kontrolę serca, wzrostu, rozwoju, wzroku i słuchu. Podobnie postępuje przegląd onkologiczny z 2024 roku, który dla rzadszych rasopatii odsyła do zasad przyjętych w zespole Noonan. W tych rzadkich postaciach leki hamujące szlak RAS/MAPK są na etapie badań klinicznych (badania kliniczne). Inaczej jest w NF1, gdzie selumetynib i mirdametynib są zarejestrowane do leczenia objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (terapie celowane).
Dzieci i rozwój
Plan opieki układa się według objawów, które ma dziecko. Ocena rozwoju, rehabilitacja, logopedia i wsparcie w szkole są takie same jak przy częstszych rasopatiach.
Dorośli
O dorosłych z tymi postaciami wiadomo bardzo mało, bo większość opisanych osób to dzieci. O tym, jak powstają i są zbierane takie opisy, piszemy w artykule badania naukowe.
Gdzie szukać pomocy
Przy bardzo rzadkim rozpoznaniu najwięcej daje kontakt z poradnią genetyczną, która śledzi nowe publikacje, i z ośrodkiem znającym rasopatie (baza ośrodków).