Funkcja genu i białka
NF1 koduje neurofibrominę, duże białko, które przyspiesza rozkład GTP w białkach RAS. Dzięki temu RAS szybciej się wyłącza. Neurofibromina ma też inne zadania: bierze udział w podziale komórek i reguluje cyklazę adenylanową, czyli wytwarzanie cyklicznego AMP wewnątrz komórki.
Według NCBI Gene mRNA tego genu podlega edycji RNA, która może przedwcześnie przerwać syntezę białka. Gen ma też kilka wariantów składania.
Rola w szlaku RAS/MAPK
Neurofibromina hamuje szlak na poziomie samego RAS. Gdy jej brakuje, RAS dłużej pozostaje aktywny, a komórki dostają silniejszy sygnał do podziałów. Dlatego NF1 zalicza się do genów supresorowych nowotworów.
Rodzaje opisanych zmian
NF1 jest dużym genem. GeneReviews podaje, że opisano ponad 3000 różnych zmian chorobotwórczych, a żadna nie występuje częściej niż w bardzo małej części rodzin. Większość to zmiany nowe dla danej rodziny, około połowy powstaje de novo. Przeważnie prowadzą do skrócenia białka, często przez zaburzenie składania mRNA. Takich zmian nie zawsze widać w zwykłym sekwencjonowaniu DNA.
Dla neurofibromatozy typu 1 opisano kilka zależności między rodzajem zmiany a obrazem choroby:
- delecja obejmująca cały gen (około 1,4 mln par zasad) wiąże się z większą liczbą i wcześniejszym pojawianiem się nerwiakowłókniaków, większym ryzykiem złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych i częstszymi trudnościami poznawczymi,
- zmiany sensu w kodonach 844-848 wiążą się z cięższym przebiegiem u dorosłych,
- delecja p.Met992del daje typowe plamy kawowe i piegi, bez nerwiakowłókniaków skórnych i podskórnych,
- zmiany sensu w kodonie 1809 wiążą się z licznymi plamami kawowymi bez widocznych nerwiakowłókniaków, a często występują trudności w nauce, niski wzrost i zwężenie zastawki płucnej,
- zmiany w kodonach 1038, 1149, 1276 i 1423 wiążą się z cechami nakładającymi się na zespół Noonan.
Penetracja, czyli szansa, że osoba ze zmianą będzie miała objawy, jest po dzieciństwie prawie całkowita. Badania molekularne wykazały jednak u niewielkiej liczby osób zmianę w NF1 bez objawów choroby.
Zmiany somatyczne w NF1 występują też w nowotworach u osób bez neurofibromatozy. Nie świadczą wtedy o chorobie dziedzicznej.