Podstawowe informacje
Zespół CBL opisano w 2010 roku równocześnie w dwóch grupach badanych: u dzieci z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML) i u osób z cechami zespołu Noonan bez wariantu w znanych genach. Gen CBL koduje enzym, który znakuje receptory do rozkładu i w ten sposób wycisza sygnał RAS/MAPK. Gdy enzym działa słabiej, sygnał trwa dłużej.
Częstość w populacji nie jest znana. Według przeglądu z 2022 roku warianty CBL odpowiadają za mniej niż 1% przypadków z obrazem podobnym do zespołu Noonan, a wśród osób bez wariantu w głównych genach wykrywa się je u 1-6%.
Przebieg jest bardzo różny, nawet w jednej rodzinie. Opisano nosicieli wariantu bez żadnych objawów. Nie każda osoba ma cechy wymienione niżej.
Objawy i charakterystyka
Najczęściej opisywane cechy:
- rysy twarzy przypominające zespół Noonan (szerokie czoło, szeroko rozstawione oczy, zmiany w budowie uszu),
- wolniejsze wzrastanie i opóźnienie rozwoju,
- wnętrostwo u chłopców (urologia),
- plamy kawowe, rzadkie i cienkie włosy, nadmiernie ruchome stawy, zniekształcenie klatki piersiowej,
- u części osób wady serca, m.in. zwężenie zastawki pnia płucnego, oraz kardiomiopatia przerostowa (kardiologia),
- zaburzenia słuchu lub wzroku,
- żółtakoziarniniak młodzieńczy (niegroźne żółtawe grudki na skórze).
Białaczka i krew
U małych dzieci z zespołem CBL może rozwinąć się JMML. Dzieje się tak, gdy w komórkach szpiku dochodzi do utraty drugiej, zdrowej kopii genu. Warianty CBL stwierdza się w 10-15% wszystkich przypadków JMML i większość tych dzieci ma wrodzony wariant. Białaczka ta często przebiega łagodnie i cofa się bez leczenia. U części dzieci jest jednak agresywna, z dużą śledzioną i potrzebą przetaczania płytek (hematologia, onkologia).
Częste jest powiększenie śledziony, także bez białaczki. Opisywano choroby autoimmunologiczne, m.in. zapalenie błony naczyniowej oka i małopłytkowość immunologiczną, oraz zaburzenia krzepnięcia (immunologia).
Naczynia i układ nerwowy
Cechą wyróżniającą zespół CBL są choroby naczyń. U części osób z pierwszej opisanej grupy rozwinęło się zapalenie tętnic, w tym zapalenie typu Takayasu, czasem lata po samoistnym ustąpieniu białaczki. Opisywano też chorobę moyamoya, czyli postępujące zwężenie tętnic mózgu, które grozi udarem. W rezonansie mózgu stwierdzano m.in. opóźnioną mielinizację, zmiany ciała modzelowatego, niedorozwój robaka móżdżku i wadę Chiariego typu I (neurologia).
Przed urodzeniem i u noworodków opisano obrzęk płodu i płyn w jamach opłucnowych, a u jednej osoby obrzęk chłonny (limfologia).
Genetyka
Przyczyną jest wariant w genie CBL, zwykle zmiana sensu w domenie RING lub w sąsiednim odcinku łącznikowym. Najczęściej zmieniona jest tyrozyna w pozycji 371. Warianty osłabiają zdolność białka do znakowania receptorów do rozkładu.
Dziedziczenie jest autosomalne dominujące. W pierwszej dużej grupie (17 dzieci z wrodzonym wariantem) u 13 potwierdzono dziedziczenie po rodzicu. Dziecko osoby z wariantem ma 50% szans na jego odziedziczenie, ale objawy mogą być u niego słabsze lub silniejsze niż u rodzica (dziedziczenie i poradnictwo genetyczne).
Diagnostyka
Zespół rozpoznaje się, gdy u osoby z pasującymi objawami wykryje się wrodzony wariant patogenny w CBL. Do rozpoznania dochodzi zwykle na jeden z dwóch sposobów: przez panel genów rasopatii albo przy diagnostyce JMML, gdy wariant znaleziony w szpiku okazuje się obecny też w innych tkankach. W komórkach białaczki wariant często występuje w obu kopiach genu, dlatego sprawdza się, czy jedna kopia jest obecna także w zdrowych tkankach (badania genetyczne).
Leczenie i monitorowanie
Przy JMML w przebiegu zespołu CBL zaleca się zwykle ścisłą obserwację bez leczenia. Przeszczepienie komórek krwiotwórczych wykonuje się, gdy choroba postępuje albo pojawiają się zmiany w chromosomach. Według przeglądu z 2022 roku nie opisano zapalenia naczyń u dzieci po przeszczepieniu, a u jednego dziecka po przeszczepieniu choroba moyamoya przestała postępować. Jest to leczenie dostępne, ale stosowane z powodu białaczki, nie samego zespołu.
Zalecenia z 2024 roku nie przewidują rutynowej morfologii u dzieci bez objawów. Podstawą jest regularne badanie lekarskie z oceną wielkości śledziony i wątroby, zwłaszcza w niemowlęctwie i wczesnym dzieciństwie. Każde dziecko z podejrzeniem choroby mieloproliferacyjnej powinien prowadzić hematolog-onkolog dziecięcy. Wady serca, wzrost i rozwój kontroluje się jak w zespole Noonan.
Dzieci i rozwój
Opóźnienie rozwoju jest częste, ale jego nasilenie bywa różne. Dziecko potrzebuje oceny rozwoju, a w razie potrzeby rehabilitacji i logopedy. Nagłe objawy neurologiczne, takie jak niedowład, zaburzenia mowy czy drgawki, wymagają pilnej diagnostyki ze względu na możliwą chorobę moyamoya.
Dorośli
Dane o dorosłych pochodzą z opisów rodzin. Część dorosłych nosicieli nie ma objawów albo ma tylko łagodne cechy. Opisano dorosłych z ostrą białaczką szpikową, którzy w dzieciństwie mieli powiększoną śledzionę. Ważna jest czujność wobec objawów ze strony naczyń i krwi (opieka w dorosłości).
Gdzie szukać pomocy
Opiekę nad dzieckiem z zespołem CBL zwykle prowadzi wspólnie genetyk i hematolog-onkolog dziecięcy. Ośrodki znajdziesz w bazie ośrodków. Zespół jest rzadki, więc warto pytać o udział w rejestrach i badaniach naukowych.